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全球主要抗病毒藥技術(shù)進(jìn)展情況

Tag：抗病毒藥  
    近年來(lái)新的抗病毒藥不斷出現(xiàn), 但是病毒性感染的發(fā)病率仍持續(xù)不衰, 特別是20 世紀(jì)80 年代艾滋病及其病原病毒的出現(xiàn), 對(duì)抗病毒藥的研究開(kāi)發(fā)提出了緊迫的要求, 隨著臨床應(yīng)用的日益廣泛, 醫(yī)生和患者對(duì)抗病毒藥的要求越來(lái)越高, 因此抗病毒藥的研究成為當(dāng)前國(guó)際研究的熱點(diǎn)之一。本文針對(duì)發(fā)病率高、危害大的病毒,如乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒等， 根據(jù)類型及作用特點(diǎn), 對(duì)抗病毒藥物進(jìn)行綜述。
    抗乙型肝炎病毒(HBV)藥
    肝炎病毒感染是當(dāng)今國(guó)際公認(rèn)的治療學(xué)難題, 在肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV) 和丁型(HDV)在急性感染后有80% 以上會(huì)轉(zhuǎn)為慢性, 其中20% 若持續(xù)感染有可能發(fā)展成肝硬化, 其中的1%～5% 轉(zhuǎn)為肝癌。
    乙肝病毒(hepatitis B virus ,HBV) 為嗜肝病毒,全世界超過(guò)3 億人受到乙肝病毒的感染,患上慢性肝炎,進(jìn)而發(fā)展成肝硬化,甚至肝癌。該病毒感染為排名第九的世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)致死病因。
國(guó)外對(duì)治療病毒性肝炎新藥的研制側(cè)重于開(kāi)發(fā)抗肝炎病毒藥。 80年代曾進(jìn)行試驗(yàn)的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韋、齊多夫定因療效不佳，毒性反應(yīng)大，在國(guó)外已不再用于治療乙肝。近幾年各大型企業(yè)利用已建立的肝癌細(xì)胞株，肝炎病毒轉(zhuǎn)染細(xì)胞株或轉(zhuǎn)基因細(xì)胞株和轉(zhuǎn)基因小鼠肝炎動(dòng)物模型遴選抗乙型和丙型肝炎病毒藥，開(kāi)發(fā)了多種核苷類藥物，對(duì)HBV有明顯的抑制作用。如拉米夫定（lamivudine）、泛昔洛韋（famciclovir）、洛布卡韋（lobucavir）、阿地福韋（adefovir dipivoxiil）、FTC（二脫氧氟硫代胞嘧啶）、FMAU（氟甲阿糖尿嘧啶）、FDDC（氟二脫氧胞嘧啶）、BMS 200475（環(huán)氧羥碳脫氧鳥(niǎo)苷）。1998～2002年國(guó)外學(xué)者先后對(duì)30多個(gè)品種進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)研究。近期進(jìn)入II～I(xiàn)II期臨床試驗(yàn)的藥物有21個(gè)，在這些試驗(yàn)藥物中，用于抗乙肝病毒的試驗(yàn)藥物多數(shù)來(lái)自抗HIV逆轉(zhuǎn)酶抑制劑和抗皰疹病毒DNA聚合酶抑制劑，這兩種病毒酶的抑制劑也是抗乙肝病毒的靶點(diǎn)；而用于抗丙肝病毒的試驗(yàn)藥物多數(shù)來(lái)自廣譜抗病毒藥或RNA病毒抑制劑以及具有抗病毒活性的免疫調(diào)節(jié)劑。
    核苷類藥物
    以核苷為基本構(gòu)架, 通過(guò)堿基或戊糖環(huán)的改變而產(chǎn)生一系列核苷類似物, 具有明顯的抗HBV活性, 曾成為抗HBV 藥物研究的熱點(diǎn)。這類藥物可分為嘧啶核苷類似物和嘌呤核苷類似物。前者如拉米夫定，后者如噴昔洛韋(penciclovir)、阿特福韋(adefovir)及其衍生物等。
    拉米夫定由Biochem Pharma公司開(kāi)發(fā), Glaxo Wellcome公司上市, 其化學(xué)名為2′, 3′-雙脫氧23硫代胞苷, 是一種胞嘧啶核苷類似物, 作為抗HIV藥物早已獲批準(zhǔn), 由于可明顯抑制HBV的DNA復(fù)制, 后來(lái)其適應(yīng)癥擴(kuò)大到慢性乙型肝炎。拉米夫定能抑制HBV的DNA多聚酶——逆轉(zhuǎn)錄酶, 使HBV的DNA降至下限, 轉(zhuǎn)氨酶至正常, 對(duì)慢性乙型肝炎、失代償性乙型肝炎導(dǎo)致的肝硬化、肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)有預(yù)防治療作用。2000年11月批準(zhǔn)的片劑(每片100mg)與抗HIV感染的片劑(每片150mg)不同, 100mg/d可能是最佳的治療劑量。耐受性良好, 口服給藥不良反應(yīng)的發(fā)生率很低, 以惡心、嘔吐、腹瀉及疲勞等較常見(jiàn)。但停藥易復(fù)發(fā), 需長(zhǎng)期服用, 且有耐藥病毒株出現(xiàn)。拉米夫定是第一個(gè)口服有效的乙型肝炎治療藥物, 主要用于干擾素?zé)o效的患者。
    噴昔洛韋(penciclovir)及其前藥泛昔洛韋(famciclovir)亦有抗肝炎病毒的作用, 泛昔洛韋口服后迅速吸收并轉(zhuǎn)化為具有抗病毒活性的代謝物噴昔洛韋, 噴昔洛韋可抑制HBV DNA多聚酶活性, 對(duì)肝炎病毒DNA有強(qiáng)大的抑制作用。目前推行的“雞尾酒”療法, 將半量的拉米夫定、泛昔洛韋再配合胸腺肽治療乙型肝炎。
    SK1899也是噴昔洛韋的一種口服前藥，具有良好的吸收性能，在體內(nèi)迅速代謝為主要產(chǎn)物噴昔洛韋。
    阿特福韋(adefovir)由Gilead Sciences公司開(kāi)發(fā), Ⅲ期臨床研究證明有抗HBV活性(包括拉米夫定耐藥性慢性HBV), 但口服生物利用度低, 過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重。阿特福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil, GS2840) 是阿特福韋的衍生物, 生物利用度高于阿特福韋, 在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為阿特福韋, 具有廣譜抗病毒活性, 據(jù)查作為治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎的一線藥已經(jīng)上市。
    另外,Bristol/Myers Squibb公司開(kāi)發(fā)的entecavir(BMS-200475) 口服吸收良好, 體外實(shí)驗(yàn)表明有抗HBV活性, 不良反應(yīng)輕微, 耐受性良好, 處于Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。Abott公司的emitricitabine的抗HBV活性表現(xiàn)在與干擾素α-nl、α-2a、α-2b 聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用, 不良反應(yīng)小, 抗HBV 感染處于Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。
    生物類藥物
    干擾素(INF) 是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗肝炎病毒藥, 干擾素有3種(α,β，γ), 分別由人體白細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及致敏淋巴細(xì)胞產(chǎn)生, 血原性干擾素已經(jīng)不再使用, 目前使用基因工程制得的干擾素。α干擾素是國(guó)際公認(rèn)的治療慢性肝炎的抗病毒藥, 干擾素α-2a(商品名Intron A)、干擾素α-2b(商品名Viraferon)由Schering-Plough 公司開(kāi)發(fā)治療慢性乙型肝炎和丙型肝炎。干擾素alfacon-1(商品名Infergen)由Yamanouchi公司開(kāi)發(fā), 獲歐盟許可用于治療丙型肝炎。但這類藥物給藥后在體內(nèi)迅速達(dá)峰濃度, 并快速下降, 總有效率不超過(guò)40%。α干擾素注射劑(INFA22b, Schering-Plough公司開(kāi)發(fā))和利巴韋林口服劑(Schering-Plough 公司開(kāi)發(fā), 商品名Rebetol)的聯(lián)用治療以前從未治療過(guò)或治療后復(fù)發(fā)的丙型肝炎, 目前其復(fù)合制劑(商品名Rebetron)已上市。美國(guó)Enzon/Schering-Plough公司開(kāi)發(fā)的聚乙二醇修飾的α22b 干擾素( 商品名Pegintron,Viraferonpeg), 聚乙二醇附著物呈長(zhǎng)毛狀, 它圍繞干擾素使其避開(kāi)人體的代謝系統(tǒng), 使干擾素代謝延長(zhǎng)以達(dá)較長(zhǎng)的半衰期, 已經(jīng)在歐美作為單一療法得到認(rèn)可。Pregenics公司附著聚乙二醇的干擾素α22a (商品名Pegasys)與Pegintron的代謝途徑不一樣, 但兩者與利巴韋林聯(lián)用的效果類似。
    免疫調(diào)節(jié)藥
    胸腺素( thymo sin) 是人工合成的28 肽化合物, 為胸腺肽第5 組分, 能促進(jìn)T 細(xì)胞成熟, 使細(xì)胞在被各種抗原或有絲裂原激活后產(chǎn)生各種淋巴因子, 如α、γ干擾素, IL-2等, 促進(jìn)抗體形成并抑制干細(xì)胞凋亡。大劑量時(shí)能對(duì)抗嚴(yán)重肝臟疾病。
    Science Pharmaceuticals 公司開(kāi)發(fā)的thymalfasin用于治療乙型肝炎, 加強(qiáng)免疫系統(tǒng), 作為單一療法或與泛昔洛韋或拉米夫定聯(lián)用治療乙型肝炎, 而與α干擾素聯(lián)用治療丙型肝炎。IL-2能使細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖, 促進(jìn)對(duì)感染的肝細(xì)胞的清除, 可增強(qiáng)乙型肝炎病毒表面抗原陽(yáng)性患者的免疫力, 但長(zhǎng)期抑制HBV的能力有待進(jìn)一步證實(shí)。已上市。此外, 基因工程乙型肝炎疫苗(Bio-Hep-B)作為免疫刺激劑于2000 年在美國(guó)上市。
    乙肝疫苗
    乙肝疫苗的發(fā)展為預(yù)防和治療乙肝起到了巨大的作用。從傳統(tǒng)的血源疫苗發(fā)展到重組乙肝疫苗,目前乙肝疫苗已發(fā)展到第三代的DNA 疫苗。
    葡萄糖苷酶抑制劑衍生物
    最近，有兩種新的葡萄糖苷酶抑制劑衍生物N－壬基－脫氧野尻霉素（DNJ）和N－壬基－脫氧半乳糖野尻霉素（DGJ）問(wèn)世。在葡萄糖苷酶抑制劑N－壬基－DGJ的作用下，病毒糖蛋白可發(fā)生錯(cuò)誤折疊， 減少HBV的釋放。在實(shí)驗(yàn)濃度下，N－壬基－DNJ和N－壬基－DGJ能夠使HBV的DNA合成分別減少8/9和14/15。它們的抗病毒活性次于拉米夫定，但與其它核苷酸類似物相當(dāng)。該藥可能是通過(guò)干擾前基因組RNA衣殼的形成，加速病毒核心顆粒的降解，影響前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄酶而發(fā)揮治療作用。此外，兩者還可抑制病毒蛋白的合成，導(dǎo)致核蛋白錯(cuò)誤裝配。因此，它們彌補(bǔ)了核苷酸類似物作用的不足，而且沒(méi)有后者的缺陷，如干擾核酸合成、線粒體毒性等不良作用。美國(guó)Jefferson醫(yī)學(xué)院生化和分子藥理系的Mehta等研究了亞氨基糖抑制劑抗HBV病毒的機(jī)制后發(fā)現(xiàn)，亞氨基糖可阻斷HBV釋放，但不會(huì)抑制連接N端的糖加工過(guò)程。雖然N－壬基－DNJ是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)葡萄糖苷酶的抑制劑，但它在對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)葡萄糖苷酶功能無(wú)影響的濃度下仍能保持抗病毒活性。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了以下假說(shuō)：N－壬基－DNJ在不影響糖加工過(guò)程的情況下，仍能保持抗HBV活性。同時(shí)，有資料提示，N－壬基－DNJ在病毒包膜形成之前，可阻止HBV前基因組RNA的衣殼形成。
    中草藥有效成分及單味中草藥
    甘草甜素
    日本研究較早，其制劑強(qiáng)力新甘草甜素注射液對(duì)病毒性肝炎患者有減輕癥狀、抗炎和降低轉(zhuǎn)氨酶等作用。強(qiáng)力新的換代產(chǎn)品甘利欣為甘草酸二銨左旋化合物,療效強(qiáng)于強(qiáng)力新。
    甲基斑蝥胺
    周國(guó)平等用2.2.15 細(xì)胞株體外抗HBV 模型,應(yīng)用固相放射免疫測(cè)定法檢測(cè)甲基斑蝥胺對(duì)2.2.15 細(xì)胞所分泌的HBsAg ,HBeAg 的抑制效果,應(yīng)用Southern 轉(zhuǎn)膜雜交法分析藥物對(duì)HBV DNA區(qū)帶的影響,同時(shí)以溴化四唑藍(lán)(MTT) 法檢測(cè)藥物細(xì)胞毒性。藥物對(duì)病毒復(fù)制指標(biāo)HBsAg ,HBeAg 的50%抑制濃度(ID50)分別為2.83,4.60g•L-1 ,該藥對(duì)HBV DNA區(qū)帶無(wú)明顯影響,藥物對(duì)細(xì)胞的50 %毒性濃度(CD50 )為10.60g•L-1。藥物對(duì)HBsAg ,HBeAg 的治療指數(shù)(TI) = CD50/ID50分別為3.75, 2.30,說(shuō)明甲基斑蝥胺藥物在體外具有一定抗HBV活性。
    柯天虎報(bào)道自中藥豬苓中提取的豬苓多糖制成注射液, 臨床證明有促進(jìn)肝細(xì)胞再生及促進(jìn)機(jī)體提前產(chǎn)生抗HBs 抗體和增加滴度的作用。已發(fā)現(xiàn)具有抗HBV活性、提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能和減輕對(duì)肝細(xì)胞的破壞的中草藥有效成分還有苦參素、香菇多糖、冬蟲(chóng)夏草多糖等。
    具有抗HBV 活性的中草藥很多,主要有葉下珠、白花蛇舌草、夏枯草、淡竹葉、女貞子、赤芍、丹皮和水芹等。這類藥物不良反應(yīng)相對(duì)較小,可長(zhǎng)期服用。文立民等以HBV DNA 轉(zhuǎn)染2. 2. 15 細(xì)胞株培養(yǎng)上清液中HBsAg 和HBeAg滴度作為天然藥物抗HBV 效果的評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)板藍(lán)根、苦味葉下珠和4 種中藥混合物的抗HBV 作用進(jìn)行了比較。同時(shí),應(yīng)用MTT法檢測(cè)藥物的細(xì)胞毒性。結(jié)果顯示,苦味葉下珠與4 種中藥的混合物抗HBV 的作用較強(qiáng),可望成為有潛力的抗HBV 藥物。經(jīng)臨床實(shí)踐和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)初步驗(yàn)證,不少清熱利濕解毒中藥對(duì)HBV有較強(qiáng)的抑制作用,體外抑制HBsAg作用明顯且重復(fù)性較好的中藥有大黃、黃柏、貫眾、虎杖、山楂、敗醬草、山豆根、石榴皮、肉桂等。李文等采用DNA 探針技術(shù)在100 種中草藥研究中發(fā)現(xiàn)26 種對(duì)純化了的HBV DNA 有不同程度的抑制作用,其中貫眾、佩蘭、荔枝核、珍珠菜、黃柏、茯苓、大黃、丹參、大活血和犁頭草為高效藥。
    目前國(guó)外抗HBV藥物的開(kāi)發(fā)情況
    預(yù)計(jì)2003～2005年可能批準(zhǔn)上市的治療乙型肝炎的品種有：emtricitabine和enticavir；以及治療慢性乙型和丙型肝炎的免疫調(diào)節(jié)劑BAM-205。
    Coviracil(emtricitabine)為T(mén)riangle制藥公司開(kāi)發(fā)的核苷類似物，據(jù)I～I(xiàn)I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。這項(xiàng)為期24周的雙盲、劑量范圍研究發(fā)現(xiàn)，分別接受Coviracil 200mg、100mg和25mg每天一次的病人中有61%、24%和22%的病毒DNA水平低于測(cè)定限(4700拷貝/ml)，該產(chǎn)品的耐受性較好。
    經(jīng)II～I(xiàn)II期臨床試驗(yàn)因療效欠佳或不良反應(yīng)較大而停止試驗(yàn)的抗乙肝病毒藥有泛昔洛韋(famciclovir)。抗皰疹病毒藥泛昔洛韋擴(kuò)大適應(yīng)癥治療慢性乙型肝炎，但此藥單用于治療乙型肝炎療效不佳，易產(chǎn)生耐藥病毒株，停藥后反跳率高，國(guó)外已停止開(kāi)發(fā)。其他還有洛布卡韋(lobucavir) 、非西他濱(fiacitabine )和非阿尿苷(fialuridine)等。
Interferon Sci公司的α-N3干擾素因臨床試驗(yàn)對(duì)丙型肝炎無(wú)明顯療效，也已停止開(kāi)發(fā)。

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